摘要

介绍

本研究的目的是调查有治疗史的新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者单次注射玻璃体内法利西单抗(IVF)的安全性和有效性。

方法

回顾性分析了75例有抗血管内皮生长因子注射治疗史的nAMD患者的80只眼睛的连续队列。比较初始IVF注射前和治疗间隔后的最佳矫正视力(BCVA)、中心亚野厚度(CST)和中心脉络膜厚度(CCT)。

结果

IVF注射后中央脉络膜厚度明显下降，但BCVA和CST无明显变化。平均(±标准差)BCVA从0.34±0.37变化到0.36±0.40 (P = 0.29)， CST从242±72变化到242±82µm (P = 0.99)， CCT从189±98变化到179±97µm (P < 0.0001)。当根据先前使用的抗vegf药物评估变化时，发现先前使用brolucizumab治疗的眼睛CCT显着降低了8.7±2.5µm (P < 0.0001)，而先前使用afliberceept治疗的眼睛CCT显着降低了13.1±3.6µm (P < 0.0001)。在研究期间未观察到不良事件。

结论

就短期结果而言，玻璃体内法利西单抗注射是一种安全有效的治疗nAMD的方法。进一步的长期研究是必要的。

介绍

2022年，一种新的靶向血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素(Ang)-2的双特异性抗体faricimab获得了美国食品药品监督管理局和各国监管机构的批准[1,2]。TENAYA和LUCENE两项多中心III期临床试验的结果显示，接受法利昔单抗(faricimab [IVF]注射)的treatment-naïve新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者获得的最佳矫正视力(BCVA)不逊于接受阿夫利西普(IVA注射)治疗的患者。这些结果强调了IVF作为治疗nAMD患者的潜在有效性，特别是在维持BCVA结果方面，即使治疗间隔较长[3]。有趣的是，对日本和亚洲亚组的分析显示，TENAYA研究中能够维持16周固定治疗间隔的患者比例高于全球TENAYA/LUCENE联合试验(分别为66%对45%，60%对44%)[4,5]。来自日本的短期研究也报道了treatment-naïve nAMD患者在体外受精治疗的加载阶段BCVA和视网膜形态的改善[6,7]。

然而，尽管在nAMD中观察到IVF注射的有利结果，仍然需要解决几个挑战。首先，这两项临床试验和之前的研究主要针对treatment-naïve nAMD患者[3,6,7]，因此其结果并不适用于既往治疗过的nAMD患者。此外，先前的试验仅比较了IVF注射和IVA注射，并且缺乏IVF和玻璃体内注射brolucizumab (IVB注射)之间的比较。另一个缺乏证据的领域是转换治疗的有效性和安全性。虽然美国研究的短期结果在阿非利塞普或贝伐单抗治疗后接受体外受精的患者的渗出液和视力方面是有利的[1,8]，但来自日本的报告表明，在治疗视网膜下色素上皮病变和减少脉膜厚度方面，brolucizumab的疗效优于阿非利塞普[9,10,11,12,13,14,15]。因此，研究faricimab在有nAMD治疗史的日本患者中的疗效非常重要，这些患者通常具有较高的息肉样脉络膜血管病变和厚脉络膜[16]患病率，并对之前使用的各种抗vegf药物进行单独分析。因此，在这项现实世界的研究中，我们调查了有治疗史的日本患者体外受精治疗nAMD的短期安全性和有效性。

方法

伦理批准和同意

本研究采用单中心回顾性设计，经济济医科大学机构审查委员会批准(JICHI20-127)，遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的伦理标准。研究程序遵循机构指南，所有患者在手术前均提供口头知情同意。

过程

这项研究共招募了来自75名连续接受阿非利塞普或brolucizumab治疗的nAMD患者的80只眼睛。这些患者于2022年5月至2022年9月在济济医科大学医院接受了第一次体外受精注射。黄斑新生血管(MNV)的诊断基于眼底检查、眼底摄影、荧光素血管造影(FA)、吲青素绿血管造影(ICGA)或扫源光学相干断层扫描(SS-OCT;通过HT, SI或RT进行)。在第一次抗vegf注射前进行FA/ICGA。眼底彩色照片使用市售眼底相机系统(型号VX-10;日本名古屋Kowa株式会社)。在本研究中，FA/ICGA使用共聚焦扫描激光检眼镜(Heidelberg视网膜血管造影;海德堡工程公司，德国海德堡)。采用SS-OCt (DRI OCT Triton;Topcon，东京，日本)。

在基线(转换治疗前)，所有患者都接受了眼科评估，包括屈光、BCVA测试、带或不带隐形眼镜的裂隙灯生物显微镜检查、间接眼科检查、彩色眼底摄影和SS-OCT。

为了评估IVF注射的影响，患者被指示在首次IVF注射后保持常规就诊间隔(±1周)，无论当天是否存在渗出变化。切换后不进行负荷治疗。我们的假设是，如果先前的抗vegf药物与faricimab具有相当的效果，那么在渗出变化的程度和脉络膜厚度方面不会观察到明显的变化。我们还预测，较好的效果会增强对渗出和脉络膜厚度的抑制，而较弱的效果会导致这两个参数的变化增加。

纳入和排除标准

纳入标准是一直遵循治疗延长(TAE)方案的患者，并且在我们指定的期间可以访问。TAE方案是一种积极主动的治疗策略，根据注射时是否有渗出变化或出血来决定下一次注射的日期。在试管婴儿注射之前，治疗间隔延长至20周，调整间隔为2或4周。在随访期稳定≥6个月后出现nAMD复发和/或首次IVF注射作为反应性治疗的患者被排除在研究之外。我们确定了109例nAMD患者的117只眼睛，这些患者之前曾接受过其他抗vegf药物治疗，并在纳入期间接受了第一次试管婴儿注射。患者被排除在研究之外的原因如下:(1)14例患者中有14只眼睛之前接受过抗vegf治疗，持续时间≥6;(2) 4例患者(5眼)因视力下降而提前就诊;(3) 12例(13只眼)患者因个人时间冲突，就诊时间延长2周;(4) 3例患者的3只眼在检查过程中由于OCT故障导致数据缺失;(5) 1例患者(1只眼)因病不能就诊;(6)一名患者的一只眼睛接受激光光凝治疗息肉病变，并结合体外受精。一位患者有多种原因被排除在外。

结果测量

结果测量是初始IVF注射后和治疗间隔与先前持续时间相匹配后BCVA、中央亚野厚度(CST)和中央脉络膜厚度(CCT)的变化。作为安全性结局评估，我们评估了潜在的不良反应，包括眼内炎症、视网膜血管炎、视网膜色素上皮(RPE)撕裂、任何原因导致的严重视力丧失(≥15个字母)、手术相关的不良反应，如外伤性白内障形成和视网膜撕裂，以及患者报告的任何系统性不良反应。

统计分析

分类资料采用Pearson χ2检验或Fisher直接概率检验进行评估。在使用Shapiro-Wilk检验确认正态分布后，使用Student 's t检验、配对t检验和单因素方差分析(ANOVA)对连续变量进行评估。未进行重复试验，因此未对多重比较进行校正。所有统计分析均使用JMP Pro软件17.0.0版(SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)进行。以P值< 0.05为差异有统计学意义。结果以平均值±标准差(SD)表示。

目录

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结果

病人的人口统计

该研究纳入75例患者的80只眼(男性49例，占65%)，平均(±SD)年龄为76.7±8.9岁(表1)。其中33只眼分为MNV(1型，n = 21;类型2,n = 7;3型(n = 5)和47型伴息肉样脉络膜血管病变。患者平均接受其他抗vegf药物22.4±14.3次注射，首次IVF注射前随访时间为71.0±46.9个月。在整个随访期间，患者接受TAE方案，基线CST控制良好，为242±72µm, CCT为189±97µm。

在转换之前，阿非利西普组和布卢珠单抗组的基线特征是相似的，除了注射间隔，布卢珠单抗组比阿非利西普组更长(10.9±3.5 vs 8.8±3.6周;p = 0.015)。

BCVA、CST和CCT的变化

表2显示了初始治疗转换后BCVA、CST和CCT的变化。转试管婴儿后BCVA无明显变化(P = 0.29)，未见明显渗出改变、视网膜下出血或不良事件。切换后CCT显著降低(P < 0.001)，但CST (P = 0.99)和BCVA (P = 0.29)无显著变化。观察到类似的结果在评估变化的有条件现金转移支付根据每个之前vegf代理(表3),有条件现金援助减少了8.7±2.5µm brolucizumab组(P < 0.0001)(一个代表性的案例是图1所示)和13.1±3.6µm (P < 0.0001) aflibercept组(一个代表性的案例是图2所示)。然而,两组之间的有条件现金援助减少的差异无统计学意义(P = 0.32)。在研究过程中未观察到不良事件。

勃鲁单抗组CCT降低的代表性病例。患者为75岁男性，基线时为3型黄斑新生血管。他接受了14次抗血管内皮生长因子注射(brolucizumab, n = 3;afliberept, n = 11)，超过47个月。第一次试管婴儿注射前的治疗间隔为20周。a LogMAR BCVA、CST和CCT分别为0.15、322µm和184µm。光学相干断层扫描和眼底成像显示视网膜下出血和色素上皮脱离伴视网膜下液和视网膜内液。在体外受精注射后，根据治疗方案，患者的下一次就诊计划为20周。b首次玻璃体内注射法利西单抗20周后，logMAR BCVA、CST和CCT分别为0、218µm和129µm。光学相干断层扫描显示色素上皮脱离、视网膜下液和视网膜内液减少。BCVA最佳矫正视力，CCT中心脉络膜厚度，CST中心亚区黄斑厚度，IVF玻璃体内法利西玛，logMAR最小分辨角对数

阿布西普组CCT下降的代表性病例。患者是一名74岁的男性，基线时为1型黄斑新生血管。患者接受了16次抗血管内皮生长因子注射(阿布西普，n = 15;雷尼单抗，n = 1)，超过48个月。第一次试管婴儿注射前的治疗间隔为10周。a LogMAR BCVA、CST和CCT分别为- 0.079、205µm和340µm。光学相干断层扫描和眼底成像显示色素上皮脱离，无视网膜下出血、视网膜下积液或视网膜内积液。b初始IVF注射12周后，其logMAR BCVA、CST和CCT分别为0、238µm和264µm。光学相干断层扫描显示色素上皮脱离伴视网膜下积液

讨论

与传统的抗vegf药物不同，faricimab抑制ang -2调节的病理，有望提供更好的疾病控制[17,18]。本研究评估了初始试管婴儿注射前和治疗间隔后的结果。我们发现，从IVA或IVB改为IVF后，CST或BCVA无明显变化。然而，CCT显著下降，表明对IVF有积极反应。在先前接受过阿非利西普或brolucizumab的患者中没有发现不良事件。

我们目前的研究结果，特别是在BCVA和CST方面，与之前的报道不一致，这些报道表明，从IVA转向IVF可以改善nAMD患者的视觉和解剖结果[1,2,8]。这些不一致的结果可能归因于研究之间基线特征的差异。具体而言，以往研究的基线BCVA比我们的研究差;此外，之前的一项研究的CST大于我们的研究。然而，考虑到所有患者都处于维持期，并且在转换之前他们的疾病活动已经得到了很好的控制，我们有理由期望在当前的研究中CST不会有实质性的改变[3]。

有趣的是，在本研究中，我们发现有阿非利塞普或brolucizumab治疗史的患者在第一次IVF注射后CCT会下降。阿布西普治疗可导致treatment-naïve nAMD患者的中央凹下脉络膜厚度下降[19,20]。此外，brolucizumab也与nAMD患者CCT的显著降低相关，无论之前是否接受过阿非利塞普治疗[21]。虽然在我们的研究中，CCT下降的幅度小于treatment-naïve nAMD患者接受抗vegf治疗的幅度，但我们的研究结果表明，无论之前接受过何种治疗，IVF仍可能对CCT产生积极影响，尽管这种影响的程度可能与treatment-naïve患者不同[19]。

当考虑到厚脉络膜和血管生成素之间关系的积累证据时，我们的结果可以用一种有趣的方式来解释。在亚洲国家，相当比例的nAMD患者被认为具有厚脉络膜特征，并且已知nAMD的表型与高加索患者不同[16,22,23,24]。先前的研究发现，厚脉络膜新生血管形成的眼睛中，房水中VEGF浓度低于毒品相关性MNV[25,26]，而厚脉络膜特征的眼睛中，Ang-2浓度升高[26]。此外，在小鼠中敲除Ang-1可导致厚脉络膜表型，表明血管生成素在脉络膜重塑中的作用[27]。综上所述，我们的研究结果支持了双重抑制Ang-2/VEGF-A增强脉络膜血管重塑的假设，这可能为亚洲nAMD患者，特别是那些与厚脉络膜表型相关的患者提供更好的结果。虽然法利西单抗对脉络膜的影响还需要进一步的研究，但了解Ang-1、Ang-2和VEGF-A之间的相互作用可以揭示厚脉络膜相关疾病的机制，并指导有针对性的治疗方法，以恢复脉络膜的完整性。

本研究有一定的局限性。首先，本研究中包括的所有患者都是日本人，这可能限制了其研究结果在其他种族人群中的普遍性。种族和遗传变异对治疗反应和结果的影响仅基于这项研究不能完全阐明。其次，样本量相对较小，这可能会影响我们检测细微差异或关联的能力，这些差异或关联可能已经存在，但由于统计能力有限而不明显。更大的样本量将提供更大的统计能力，并增强结果的普遍性。最后，本研究是一个简短的回顾性分析。长期的真实世界随访数据对于了解faricimab在未来的有效性至关重要。

结论

在本研究中，从IVA或IVB切换到单次IVF注射后，CST或BCVA没有显著变化。然而，观察到CCT的潜在下降。这些发现表明，IVF在改善脉络膜血管循环方面通常是安全有效的。

下载原文档：https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s40123-023-00779-w.pdf